噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（haemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一组较为少见的由淋巴细胞和组织细胞过度增生、免疫应答失控引起多器官高炎症反应而导致的临床综合征，起病急、病情进展迅速、病死率高。由于巨噬细胞、T细胞等过度活化，大量分泌细胞因子，不同的细胞因子在HLH的发病机制中起什么作用，对临床诊治有什么价值，医学界特邀浙江大学医学院附属儿童医院的汤永民教授来答疑解惑。
NP-20274，有效期：1/18/2023
不同原因的HLH细胞因子水平有差异，
细胞因子风暴需重视！
近年来随着研究深入，对HLH的发病机制有了进一步认识，请您谈谈HLH的发病机制，以及原发性HLH和继发性HLH在发病机制上的异同？
汤永民教授：HLH有原发性和继发性之分，两者在发病机制上各有特点。原发性HLH主要由于基因上的缺陷，造成细胞脱颗粒的过程异常，包括细胞毒性T淋巴（CTL）细胞、自然杀伤（NK）细胞杀伤功能的减退，导致免疫系统处于高度激活的状态，最终形成细胞因子风暴，引起多器官功能损伤，甚至多器官衰竭。其中细胞因子释放明显增多的是干扰素-γ（IFN-γ）、白介素-10（IL-10）以及白介素-6（IL-6），其中IFN-γ是最主要的驱动因素。当然也存在少数的原发性HLH并不表现出IFN-γ的明显升高，例如XLP-1/SAP蛋白缺陷的HLH患者，IFN-γ释放量未有明显的升高，这主要与调控IFN-γ过程中存在某种缺陷有关。不同类型的HLH所释放的细胞因子是存在差异的。较为明显的是亚洲国家发生较多的EB病毒感染，EB病毒可侵犯不同年龄阶段的患者，临床表现也存在个体差异，其中一大类主要是隐性感染，不一定会发生HLH；另外病情相对严重可表现为传染性单核细胞增多症，可能产生一定量的细胞因子，并没有HLH表现；还有的患者体内细胞因子水平急剧升高，产生细胞因子风暴，导致出现HLH。那么，对于EB病毒引起的HLH就一定是继发性吗？答案并不一定。首先，其中一部分患者存在基因缺陷，例如穿孔素的缺陷，EB病毒作为触发因素，造成HLH，这种情况就属于原发性HLH。为此，当患者检测出EB病毒，就判定为病毒感染继发性HLH是不全面的，还需要根据基因检测结果来做判断。上述所讲的EB病毒相关的HLH是较为常见的一种，当然还有其它各种病毒，比如巨细胞病毒（CMV），在儿童较多见，CMV感染也有发生HLH的可能，细胞因子如IFN-γ和IL-10明显升高，但是升高幅度一般不如EB病毒感染。其次，还有风湿免疫性疾病引起的HLH，如类风湿关节炎、红斑狼疮等自身免疫或炎症性疾病，都可能引起类似HLH的表现，就是常说的巨噬细胞活化综合征（MAS），在MAS中表现出来的是IFN-γ和IL-6显著升高而IL-10升高不明显。第三种常见的继发性HLH是由肿瘤引起的，比较常见的是淋巴瘤，特别是T细胞/NK细胞的淋巴瘤继发性HLH可发生在肿瘤的不同时期，我们发现肿瘤相关的HLH有一个明显的特点在于IFN-γ水平升高的程度不如IL-10高。此外，还有许多因素可导致出现继发的HLH，包括流感病毒、HIV病毒、结核杆菌等。关于新冠病毒能否引起HLH这一问题，目前研究数据有限，从相应研究的细胞因子检测结果来看，新冠患者的炎症因子IFN-γ和IL-10及IL-6水平升高但不明显，提示新冠病毒还是重点引起较为多见的继发各脏器损伤。
上述提到的细胞因子风暴与HLH的发病息息相关，请您谈谈细胞因子风暴以及其中主要细胞因子的作用和临床意义？汤永民教授：首先我们不可一概而论细胞因子风暴在各类HLH的表现。
IFN-γ主要由T细胞（主要是CTL细胞）和NK细胞等分泌，作用是 “招募”其他免疫细胞共同参与病原体的清除过程，并激活单核巨噬细胞增强其吞噬功能，达到清除病原体的目的。一旦IFN-γ释放过多，巨噬细胞过度激活，与此同时，为抑制IFN-γ释放而出现过高的炎症反应，体内IL-10也从T细胞及单核细胞等释放出来。就像开汽车，IFN-γ好比油门，IL-10好比刹车，我们不能一直踩着油门。因此我们可以看到在HLH的患者中会出现IFN-γ、IL-10水平的升高。刚才也提到IL-6，IL-6在不同类型的HLH中的表现是不一样的，EB病毒相关的HLH患者，其IL-6水平没有明显的升高，若患者合并细菌感染，IL-6水平会有上升。当然还有其他因子，IL-2、IL-4、IL-15、IL-18、肿瘤坏死因子等均会有不同程度的升高，但没有前面提到的三种细胞因子增高那么明显，目前我们对其他细胞因子的规律还未完全研究清楚，仍需进一步探索。
细胞因子谱检测在HLH临床诊疗中具有重要价值，如何解读细胞因子的异常？
汤永民教授：不同发病原因的HLH细胞因子水平表现不一，利用细胞因子谱检测细胞因子水平并结合患者的临床表现，可以发挥HLH早期诊断的作用。解读细胞因子谱报告需要结合患者的临床表现，以EB病毒相关性HLH举例，患者的IFN-γ值明显升高、IL-10值较高、IL-6值小幅度升高，在了解了IFN-γ的水平是由T细胞过度活化引起后，降低IFN-γ水平的治疗措施对控制HLH具有非常重要的作用。目前国际上推崇的HLH治疗方案有HLH-94方案和HLH-04方案，2个方案均包括了3种关键药物，分别是地塞米松、VP-16、环孢菌素A，HLH-04方案里面环孢菌素的应用时间前移，其他与HLH-94方案无差别。三种药物使用后，会使体内的IFN-γ释放下降，与之进行的负反馈调节细胞因子IL-10随之下降。为此，HLH患者的首要治疗目标的是控制细胞因子风暴，一旦得以控制后，脏器功能损伤也会逐渐恢复。然而对于IFN-γ水平并不明显升高的HLH患者，尤其是脓毒症引起的HLH患者，其IL-6和IL-10数值明显升高，若采用HLH-94方案或HLH-04方案过度使用免疫制剂，再予以抗感染治疗，可能会造成过度治疗的情况。通常我们依据临床经验，对这一类患者的治疗重点在于积极的抗感染治疗。此外，为了降低高炎症因子对脏器的损害，可适当添加激素，以达到较好的治疗效果。由此也可看出细胞因子检测对治疗是有非常大的帮助，在真正了解了发病机制后，在药物的选择和治疗处理上会得心应手，而不是盲目地干预。
针对HLH发病机制信号通路中不同的靶点，靶向药物开始逐步在临床治疗中应用，请您谈谈靶向治疗在HLH的最新进展，以及未来还有哪些探索方向？ 汤永民教授：目前靶向治疗在各大领域包括肿瘤、白血病等疾病均有开展。当然在HLH的治疗方面，已有靶向药物探索开始应用于临床，例如JAK-STAT通路抑制剂，可抑制JAK-1、JAK-2通路，从而抑制细胞因子水平，起到有效的缓解症状作用，但并不能达到根治的效果。此外CD20单克隆抗体可杀伤B淋巴细胞，对EB病毒感染引起的HLH有效。实际在临床中，我们发现大部分患者应用CD20单克隆抗体后效果并没有那么理想，主要原因是EB病毒不仅仅侵犯B淋巴细胞，很大程度上也感染T细胞、NK细胞。为此，单纯的杀伤B淋巴细胞不能起到彻底清除病毒的作用，药物使用存在一定的局限性。另有国外应用的靶向药物CD52拮抗剂也具有一定的治疗效果，CD52抗体可在T淋巴细胞、NK细胞、B淋巴细胞均会有不同程度的表达，为此CD52拮抗剂对HLH患者具有一定的治疗作用。但是需警惕CD52单抗对免疫系统的摧毁作用，特别是对NK细胞和T细胞的杀伤比较厉害。此外，针对IFN-γ的明显升高，是否可尝试应用IFN-γ抗体来治疗HLH呢？2018年11月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全人源化的IFN-γ抗体（emapalumab）适用于治疗难治性、复发性或进展性疾病或对常规HLH疗法不耐受的原发性HLH成人和儿童（新生儿及以上）患者。目前该药物也在中国做相关的临床试验，继发性HLH也有IFN-γ的增高，是否能有更大的突破有待探索。未来在HLH的研究方面有很多方向值得探索。首先，发现更多新的HLH相关的基因。其次，HLH的发生与细胞因子之间到底存在怎样的关系？各类细胞因子之间是如何调控的？如何解释细胞因子对机体到底是保护作用还是破坏作用？此外，还有很多临床医生关心的治疗问题，HLH是否能根治？能否可通过一般药物治疗即可治愈？什么样的患者需要做移植？复发难治患者的治疗方法……这些问题有待进一步明确。专家简介
汤永民教授，主任医师，博士生导师，美国ECFMG执业医师资格证
▼上下滑动可查看详情▼
中国抗癌协会小儿肿瘤专委会主任委员
浙江大学医学院附属儿童医院血液肿瘤中心主任
国家儿童白血病诊治研究专家委员会委员
国家儿科中心儿童血液肿瘤联盟副主任委员
第16届中华医学会儿科分会小儿血液学组副组长
浙江省小儿血液学组组长
浙江省儿童白血病诊治技术研究中心副主任
浙江省医学会血液学会副主任委员
浙江省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省医师协会血液学分会副会长
中国医师协会儿科医师分会小儿血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长
中国医药生物技术协会单克隆抗体专委会第三届委员会常务委员
浙江省抗癌协会第七届理事会理事
浙江省抗癌协会第七届血液淋巴肿瘤专业委员会副主任委员
《Pediatric Blood & Cancer》编委
《World Journal of Pediatrics》编委
《American Journal of blood research》编委
《中华儿科杂志》编委
《中国实验血液学杂志》编委
《中国小儿血液与肿瘤杂志》副总编
国家级省部级科研项目18项，中英文论文210余篇，SCI60余篇，成果及专利各4项
审批号：NP-20274，有效期：1/18/2023
该信息仅作医学和科研参考，不建议以任何与您所在国家所批准的处方信息不符的方式使用本产品，本材料仅供医疗卫生专业人士使用。